Das Proteasom ist ein etabliertes Angriffsziel zur Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen. Die Anwendung von Proteasominhibitoren ist jedoch auf Blutkrebs beschränkt, da ihre peptidischen Grundgerüste und reaktiven Kopfgruppen ungünstige pharmakodynamische Eigenschaften mit sich bringen. Die Entdeckung neuer Leitstrukturen ist somit von grundlegender Bedeuteutung. Hier stellen wir die erste Kristallstruktur des Proteasoms im Komplex mit einem Indolo-Phakellin vor, das sich strukturell von allen bisheringen Inhibitoren signifikant unterscheidet und einen einzigartigen, nichtkovalenten Bindemodus aufweist. Das pentacyclische Alkaloid bindet ausschließlich und spezifisch in die S3-sub-Tasche des proteasomalen β5-Substratbindekanals und wird durch eine Halogenbrücke mit dem Proteinrückgrat stabilisiert. Der Ligand bietet ein ideales Grundgerüst für die strukturbasierte Entwicklung von Untereinheit-spezifischen nichtpeptidischen Proteasomhemmstoffen.

The proteasome represents an invaluable target for the treatment of cancer and autoimmune disorders. The application of proteasome inhibitors, however, remains limited to blood cancers because their reactive headgroups and peptidic scaffolds convey unfavorable pharmacodynamic properties. Thus, the discovery of more drug-like lead structures is indispensable. In this study, we present the first structure of the proteasome in complex with an indolo-phakellin that exhibits a unique noncovalent binding mode unparalleled by all hitherto reported inhibitors. The natural product inspired pentacyclic alkaloid binds solely and specificially into the spacious S3 subpocket of the proteasomal β5 substrate binding channel, gaining major stabilization through halogen bonding with the protein backbone. The presented compound provides an ideal scaffold for the structure-based design of subunit-specific nonpeptidic proteasome-blockers.